中药注射剂发展瓶颈及解决办法
高峰1，李培红1，高善荣1，唐仕欢2，王国华2，郗彦彬3（1．中国中医而科学院西苑医院药剂科，北京市 100091；2．中国中医而科学院中药研究所，北京市 100700；3．北京双鹤药业股份有限公司，北京市 100102）
近年来，中药注射剂不良反应频发，其安全性一直备受关注。2008年，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液和山西太行药业生产的茵栀黄注射液接连出现不良反应，使关于中药注射剂安全性的争论进一步白热化，有人甚至提出废除中药注射剂，中药注射剂的发展走到了十字路口。中药注射剂不良反应频发的原因是什么？中药注射剂究竟应该如何发展？笔者认为中药注射剂发展进入了瓶颈，只有弄清不良反应发生的原因，才能有的放矢采取应对策略，使中药注射剂更加健康、安全的发展。
1中药注射剂发展瓶颈
1.1中药注射剂研制偏离方向
1941年,太行根据地百团大战之后，八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂” (后定名为利华药厂)自行研制了最早的中药注射剂——柴胡注射液[1]。当时柴胡虽然制成了针剂，但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。随后中药注射剂研究力度加大，上世纪80年代中药注射剂数量曾一度达到1400种左右。几经转折，目前有国家食品药品监督管理局批准文号的中药注射剂119个品种,其中部颁63个,地标升国标36个,新药20个[2]。许多制药厂打着中药注射剂的幌子，过多的借鉴了天然药物的研究思路，发展偏离了中医理论，为中药注射剂应用安全埋下隐患。
笔者认为仅仅根据药理学研究结果开发出来的单体成分注射剂并不能代表中药正真的精髓。如舒血宁注射液，被当作中药注射剂审批，其功能主治项下为：扩张血管，改善微循环，用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛。其功能主治通篇并无一个中医医学术语，试问如何体现中医的辨证论治？其他一些中药注射剂功能主治项下“清热解毒”、“活血化瘀”、“通络止痛”之类的中医学术语基本上针对上在“辨病”，对患者的症候没有清楚的交代，基本上没有体现辨证论治。
1.2中药注射剂药品说明书过于简略
中药注射剂药品说明书过于简单也是目前存在的一个突出问题。与西药药品说明书相比，中药注射剂的药品说明书介绍往往流于形式，过于粗糙。曹茂堂收集了71份中药注射剂说明书，根据国家食品药品监督管理局发布的《药品说明书和标签管理规定》及《中药、天然药物处方药说明书格式》中的格式项目及内容要求进行判断分析，结果发现临床医师需要的重要参考项目：不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药动学、药物过量等标注率分别为52%，79%，76%，30%，24%，18%，31%，15%，10%，单项最低标注率是“临床试验”项目为0，调查的71份中药注射剂药品说明书无一份规定项目内容完整[3]。
中药注射剂说明书内容叙述简略，对指导用药极为重要的“药物相互作用”、“不良反应”等项经常是“尚不明确”、“尚缺乏临床研究资料”，中药注射剂成份复杂，这些项目、数据的严重缺项，无法为医、药、护人员提供安全性用药信息，临床医师无法根据药品说明书安全用药，只能抱着侥幸的心理用药，往往会发生不良反应，这也是中药注射剂不良反应居高不下的一个主要原因。
1.3中药注射剂的质量标准应进一步提高。
注射剂的质量是影响其安全性和有效性的最重要方面，目前中药注射剂质量标准存在一些问题值得商榷。
首先，质量标准低且不完善：一是缺少原料及中间体质量标准[4]。如部颁药品标准《中药成方制剂》收载的夏天无、猪芽多糖及正清风痛宁注射液未附原料标准；血塞通与血栓通注射剂，其原料均为三七总皂苷，前者为三七芦头提取物，后者为三七主根提取物，而且测定方法与限度规定均不相同；二是缺少含量测定的方法。卫生部标准收载的70种注射剂中有8种末规定含量测定，即无量化指标，其质量就更加难于控制；三是质控指标的科学性不强，笔者认为在含测指标的选择上，应当选择体现中药功效，且对产品质量稳定性有较强影响的成份。如鱼腥草注射剂，起作用的主要成分为鱼腥草素（即癸酰乙醛），但因为其性质不稳定，因此人为的选取甲基正壬酮的含量作为质量标准，这是十分不合理的。
质量不稳定是中药注射剂另一个比较突出的问题[5]：不同企业生产的中药注射剂质量往往存在很大的差异，有时即使同一企业不同批次的注射剂质量也相差较大。笔者认为造成这种情况的主要包括以下四个因素：一是原料及中间体质量均一性无法控制；二是设备陈旧，制剂工艺落后；三是质量标准低，可控性差；四是质量控制手段落后，指标少，方法不科学。
2中药注射剂发展策略
2.1中药注射剂研制的原则
辨证论治是中医药诊疗疾病的精髓，尽管中药注射剂是一个现代剂型，但中药注射剂应该在中医药理论的指导下，突出中医药的特色，采用现代科学技术和方法加工而成。在临床使用上应遵循辨证施治的原则，有选择的定位于疾病的某个证型，才能使其相对而言更富有特色，不仅疗效更令人满意，同时不良反应也会更少。
在现代医学理念和思路的影响下，根据中药的功效，利用现代技术提取出单一成份，从而开发成注射剂，成为当前开发模式的主流。但必须清楚地认识到，在临床实践中，片面追求提取到单一成分，很多中药提取到单体水平后往往疗效平平且副作用较大。已经有学者提出中药有效部位或有效部位群往往能发挥更好的疗效，也更加符合中药多种成分协同作用的特色。
中药注射剂的安全性通常比非注射剂差，因此只有当其有明显的疗效优势时才有开发的价值。注射剂主要优点在于直接注射于组织或进入血液，起效较快，因此，注射剂主要用于危急重症的治疗。中药传统给药途径在抢救某些危急重症时有着明显的不足，注射剂恰恰弥补了这一点。因此，中药注射剂适应症的选择应以临床急、重症为主。对于休克、高热、急性感染这样的急症和肝病、中风、肿瘤这样的重症，才值得冒风险使用中药注射剂。而对于普通疾病的预防或治疗，则应慎重选择和使用中药注射剂。因此，开发研制中药注射剂前，应该优先选择目前尚无很好治疗方法的适应症，尤其要避开化学药已经取得很好疗效的疾病。同时，应考虑用药的周期。一般来说，中药注射剂不适合长期用药，如降血脂药就不适合开发为注射剂。
2.2加强中药注射剂生产各环节的控制：
中药注射剂的生产是一项系统性工作，控制质量不应该仅仅着眼于最后成品的检测。种种证据表明：不同产地、不同采收时间的中药材，有效成分往往差别较大，因此出现了不同厂家之间，甚至同一厂家不同批次之间，中药注射剂的质量都不一样。
笔者认为要想控制中药注射剂质量的稳定性，需要牢牢抓住两个“P”。首先，中药注射剂生产厂家需要建立自己的原料药GAP生产基地，对提供原料药材的GAP基地进行严格控制。这样可以对原料药材的种植、采收、加工每一个环节进行干预，从而大大提高了原料药材质量的稳定性，从源头上规避不良反应发生的危险；其次，将中药注射剂GMP生产中的每一个环节都纳入严格的监管体系中，严格遵守GMP要求。将GAP控制和GMP监管有机的结合起来，严格监控各个环节的每一个点，层层监管，将进一步减少中药注射剂不良反应的发生。
2.3开展中药注射剂上市后再评价。
2.3.1安全性再评价：
采用药物流行病学、毒理学等科学评价方法，对中药注射剂的安全性进行再评价。对于已经发生严重不良反应甚至死亡的病例，必须进行回顾性分析，从里面找到规律，确定该注射剂的适应证、禁忌证以及使用注意事项，合理的剂量、疗程、浓度、给药速度等 [6]。
2.3.2质量标准再评价：
许多中药注射剂的质量标准还停留在上世纪70年代的水平，质量标准不完善及要求过低，难以保证中药注射剂的质量。如脉络宁注射剂含金银花、玄参、牛膝3味中药，却只以滨蒿内酯作为含量标准；清开灵注射剂所含药效成分复杂，但只要求做总氮和总黄酮，含量测定以黄芩苷含量计算，对于其它成分未做要求[2]。因此，对上市后的中药注射剂的质量标准进行再评价，利用最新的检测手段，使中药注射剂的质量标准逐渐完善，增强药品质量的可控性、安全性、稳定性是确保中药注射剂安全性必不可少的工作。
根据再评价的结果，广泛开展中药注射剂与西药相互作用研究；结合临床确定中药注射剂的不良反应、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药；深入开展中药注射剂体内药物分析工作，根据血清药理学、药物代谢动力学的研究方法，最终确定中药注射剂的作用机理，有效成分及在体内的作用靶点、代谢、分布，使中药注射剂的应用“不但知其然，更知其所以然”。
2.3.3有效性再评价：
尽管有些疗效很好的中药注射剂在临床中受到医生和患者的肯定，但也不能否认有些注射剂的疗效尚未通过临床实践的检验。因为临床用药经常是中西药联合用药，在西药的掩护下，无法判断究竟是谁起了作用。临床调查使用双黄连注射剂的4382份病例中，无合并用药的仅占1.03%，82.79%合用了抗生素[7]。双黄连注射剂主要被用于治疗感染性疾病，如果摒弃抗生素的干扰，单独使用双黄连效果又将如何?中药注射剂上市后的有效性再评价可补充上市前研究的不足。对现有中药注射剂的疗效进行再评价，可以淘汰临床疗效不确切的品种。
参考文献：
[1] 薛愚，中国药学史料[M],北京 人民卫生出版社， 1984∶408
[2] 白晓菊，中药注射剂现状分析与发展对策[J]，中药药理与临床，2008：24（5） 67.
[3] 曹茂堂，中药注射剂说明书存在的问题分析[J]，中国医院药学杂志，2008：28（16） ：1404.
[4] 张 晶，周富荣等，中药注射剂质量标准及有关问题评述[J]，中药新药与临床药理，2001，12（2）：67.
[6] 李连达，李贻奎，张金艳等，中药注射剂安全性研究的关键问题[J]，河南中医 2008：28(1)：1.
[7] 叶爱琴、王建平等，中药注射剂的不良反应与上市后再评价[J]，医药导报，2006，25（12）：1338.
